Domínios proteicos altamente conservados de aproximadamente 130 a 140 aminoácidos. O domínio SET foi identificado pela primeira vez nas proteínas de Drosophila (S)u(var)3-9, (E)nhancer-of-zeste e (T)rithorax e ocorre em outras proteínas com uma variedade de funções, incluindo histona-lisina N-metiltransferases. Estruturalmente, consiste em BETA-FITAS intercaladas entre alças e voltas que resultam em uma forma de "L". Os motivos mais conservados são um estiramento no C-terminal que contém um resíduo de tirosina estritamente conservado e uma alça adjacente através do qual passa o segmento C-terminal para formar um "nó". Estes motivos, e especialmente o resíduo de tirosina, são essenciais para a ligação e catálise de S-ADENOSILMETIONINA. O domínio PR tem alta homologia com a região catalítica do domínio SET e ocorre no N-terminal das proteínas PRDM, como a PROTEÍNA PRDM1.